Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат, производное триазола. Механизм действия связан с выраженным ингибированием фермента 14a-деметилазы грибковой клетки и вследствие этого подавлением синтеза эргостерола, основного компонента грибковой и плесневой клеточной стенки.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры варьируют у различных пациентов, однако при приеме внутрь и внутривенном введении Дифлазона кинетические параметры сходны.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет более 90%. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин.
Распределение
Связывание с белками плазмы - около 11-12%. V_d примерно соответствует объему воды в организме. Флуконазол хорошо проникает во все жидкие среды организма, включая ликвор.
Метаболизм
Не подвергается метаболизму.
Выведение
T_1/2 составляет около 30 ч (что является основанием для однократного применения флуконазола при вагинальном кандидозе и приема препарата 1 раз/сут при всех других показаниях).
Выводится преимущественно почками.

Показания

   – системный кандидоз у пациентов с или без нейтропении, включая диссеминированный кандидоз (в т.ч. хронический) и другие формы прогрессирующей кандидозной инфекции, такие как перитонеальная, эндокардиальная и интратрахеальная, инфекции мочевыводящих путей. Дифлазон может применяться у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кандидозной инфекции, получающих цитостатики, иммунодепрессанты, у больных в ОИТ;
   – кандидоз слизистых оболочек (орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивные инфекции легких, кандидурия, поверхностный и хронический атрофический кандидоз полости рта, включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом);
   – вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий);
   – криптококкоз, включая криптококковый менингит, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа). Дифлазон может применяться для лечения больных со СПИД и вторичными иммунодефицитами;
   – дерматомикозы, вызванные дерматофитами и Candida (особенно тяжелые грибковые инфекции кожи, резистентные к местной терапии), такие как дерматофития стоп, микоз гладкой кожи, разноцветный лишай;
   – профилактика кандидоза у пациентов перед трансплантацией костного мозга и у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате проводимой цитостатической или радиотерапии.

Режим дозирования

Препарат назначают в виде инфузий только при невозможности приема внутрь. Скорость введения не должна превышать 200 мг/ч. Как только это становится возможным, необходимо перевести пациента с в/в введения на прием препарата внутрь; суточную дозу при этом изменять не следует.
При ряде заболеваний в первый день лечения рекомендуют назначать препарат в удвоенной дозе, соответствующей конкретному показанию.
Внутрь при вагинальном кандидозе назначают однократно в дозе 150 мг.
При системном кандидозе пациентам без нейтропении и пациентам со стабильным состоянием с нейтропенией назначают в первый день 400 мг/сут, далее - по 200-400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от реакции больного на лечение и составляет не менее 2 недель после получения отрицательной гемокультуры или исчезновения клинических проявлений заболевания. При очень тяжелых инфекциях суточная доза может составлять до 800 мг.
При кандидозе слизистых оболочек, включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом, рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. При первом эпизоде заболевания лечение продолжают 7-14 дней, у больных с иммунодефицитом - 3 недели. В крайне тяжелых случаях препарат назначают в дозе 100-200 мг/сут в течение 30 дней.
При криптококковом менингите у больных СПИД назначают 400 мг/сут в первый день, далее - по 200-400 мг/сут в течение 6-8 недель. При поддерживающей терапии доза составляет 200 мг/сут.
При дерматомикозах (грибковых инфекциях кожи), особенно тяжелых, устойчивых к местной терапии, препарат назначают в дозе 50 мг/сут или 150 мг/неделя (50 мг/сут для разноцветного лишая) в течение 2-4 недель. При дерматофитии стоп может потребоваться удлинение курса терапии до 6 недель.
Для профилактики кандидоза перед трансплантацией костного мозга и/или перед лечением цитостатиками или проведением радиотерапии у больных со злокачественными новообразованиями назначают препарат в дозе 50-400 мг/сут с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от выраженности нейтропении и предполагаемого риска грибковой инфекции. Флуконазол необходимо назначить за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение еще как минимум 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000/мкл.
Детям с нормальной функцией почек при угрожающей жизни кандидозной инфекции препарат назначают в дозе 6-12 мг/кг массы тела в сут. Для профилактики грибковой инфекции и при лечении поверхностных микозов назначают 3-6 мг/кг/сут. В зависимости от эффективности проводимой терапии доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сут. Для детей в возрасте 5-13 лет максимальная суточная доза флуконазола составляет 400 мг.
Новорожденным в первые 2 недели жизни назначают препарат в тех же дозах, что и более старшим детям, но вводят их каждые 72 ч; в возрасте от 2 до 4 недель - в тех же дозах с интервалом 48 ч.
Взрослым пациентам с нарушениями функции почек Дифлазон вводят по следующей схеме.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диарея; у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями возможны повышение активности печеночных ферментов и тяжелые нарушения функции печени.
Со стороны ЦНС: возможны головная боль, судороги.
Дерматологические реакции: возможна алопеция.
Аллергические реакции: в единичных случаях - кожная сыпь, анафилактические реакции, ангионевротический отек (в таких случаях терапию немедленно прекращают).
Со стороны системы кроветворения: у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями возможны лейкопения, тромбоцитопения.

Противопоказания

   – одновременное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом;
   – повышенная чувствительность к флуконазолу и другим компонентам препарата;
   – повышенная чувствительность к другим азолам.
Не рекомендуется применять препарат при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность и лактация

Применение Дифлазона при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Поскольку флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях близких к концентрациям в плазме, в период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания

С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции почек, т.к. флуконазол выводится преимущественно с мочой. При курсовом применении флуконазола режим дозирования устанавливают с учетом значений КК.
С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени. В период лечения следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и состояние пациента с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении уровня печеночных ферментов врач должен взвесить пользу от проводимой терапии и потенциальный риск развития более тяжелого поражения печени.
Аллергические реакции являются следствием повышенной чувствительности к азолам или другим компонентами препарата.
При подозрении на развитие побочного действия пациент должен обратиться к врачу.
Использование в педиатрии
Не имеется достаточного опыта применения флуконазола у детей. Вопрос о целесообразности проведения терапии у данной категории пациентов решается индивидуально.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Дифлазон не влияет на скорость психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях - судороги.
Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме наполовину.

Лекарственное взаимодействие

При однократном применении флуконазола при вагинальном кандидозе клинически значимого взаимодействия Дифлазона с другими препаратами не обнаружено.
При курсовом применении и назначении Дифлазона в высоких дозах возможно взаимодействие со следующими препаратами.
При одновременном применении флуконазола с терфенадином, цизапридом и астемизолом возможно увеличение их концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и развитию серьезных аритмий. Флуконазол ингибирует активность цитохрома P₄₅₀, что замедляет метаболизм терфенадина, цизаприда и астемизола (одновременное применение Дифлазона с данными препаратами противопоказано).
При применении Дифлазона в комбинации с варфарином увеличивается протромбиновое время. Мониторинг протромбинового времени необходим у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.
Флуконазол удлиняет T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины). При сахарном диабете совместное назначение этих препаратов возможно, но следует учитывать, что это может способствовать развитию гипогликемии.
Фармакокинетическое взаимодействие
При одновременном длительном применении Дифлазона с гидрохлоротиазидом возможно повышение концентрации флуконазола в плазме крови.
Флуконазол повышает концентрацию фенитоина (это следует учитывать при выборе доз обоих препаратов).
Рифампицин ускоряет элиминацию флуконазола (необходимо увеличение дозы последнего при комбинированной терапии).
У пациентов с пересаженной почкой флуконазол может повысить концентрации циклоспорина в плазме (рекомендуется контролировать концентрации циклоспорина в плазме в таких случаях).
При одновременном применении Дифлазона и теофиллина происходит повышение концентрации последнего в плазме (рекомендуется контролировать концентрации теофиллина в плазме при проведении комбинированной терапии этими препаратами).
Флуконазол может повышать концентрации в плазме индинавира и мидазолама (их дозы следует соответственно уменьшить).
В клинических исследованиях показано, что конкурентное взаимодействие зидовудина и флуконазола может привести к повышению концентрации зидовудина в плазме за счет замедления его метаболизма (пациентов, получающих такую терапию, необходимо наблюдать с целью выявления побочного действия зидовудина).

Условия и сроки хранения

Капсулы следует хранить при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.
Раствор для инфузий следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.